Les rétinoïdes : des alliés contre l’acné.

Bien loin d'une simple préoccupation esthétique, l'acné est une maladie de peau qui affecte les glandes sébacées, les organes en charge de la production de sébum. Elle est souvent associée aux adolescents, mais elle peut persister ou apparaître à l'âge adulte. Son développement repose sur l’interaction de plusieurs mécanismes biologiques, à la fois hormonaux, immunitaires, microbiens et kératinocytaires, qui s’auto-entretiennent et aggravent la dermatose.

• Une hyperséborrhée : Entrant dans la composition du film hydrolipidique présent à la surface de la peau, le sébum est un élément important qui protège la peau. Toutefois, lorsqu'il est produit en excès sous l'influence des androgènes, comme cela peut être le cas pendant l'adolescence ou suite à des changements hormonaux, il peut obstruer les pores de la peau. En réponse à cette occlusion, un bouchon se crée, formant un bouton. De plus, cette surproduction de sébum crée un environnement propice à la prolifération bactérienne.

• Une hyperkératinisation : L’intérieur du canal pilo-sébacé est tapissé de kératinocytes qui, en temps normal, desquament de façon régulière. Or, chez les peaux acnéiques, les kératinocytes ne desquament plus correctement, s'accumulent et bouchent l'orifice des follicules pileux. Ce phénomène résulte notamment d’un dérèglement des récepteurs de l’acide rétinoïque et d’une réponse anormale aux androgènes.

• Une prolifération de Cutibacterium acnes : C. acnes est une bactérie anaérobie naturellement présente sur la peau. Or, chez les peaux acnéiques, elle est présente en excès. En se nourrissant du sébum, cette bactérie dégrade les triglycérides en acides gras libres irritants et libère des médiateurs pro-inflammatoires. Cette activation immunitaire contribue à l’inflammation locale.

• Une réponse inflammatoire exacerbée : Les lésions inflammatoires de l'acné, comme les papules, les pustules ou les nodules, résultent d’une réponse immunitaire exacerbée à la présence de C. acnes. Ce dernier active les récepteurs de type Toll (TLR-2) à la surface des kératinocytes et des macrophages, entraînant la libération de cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, TNF-α). Une inflammation locale marquée se met alors en place.

Les rétinoïdes topiques sont en première ligne pour traiter l'acné, et pour cause, ils ciblent plusieurs facteurs clés de la physiopathologie acnéique, notamment l'hyperkératinisation et l'inflammation. Ces dérivés de la vitamine A agissent en activant les récepteurs nucléaires RAR présents dans les kératinocytes, ce qui modifie l’expression de nombreux gènes impliqués dans la différenciation cellulaire, la prolifération épidermique et l’inflammation. En effet, les rétinoïdes sont notamment connus pour leur capacité à normaliser le renouvellement épidermique, ce qui permet de contrer l'hyperkératinisation acnéique. Parallèlement, les rétinoïdes exercent une action anti-inflammatoire directe. Ils réduisent la production d'interleukines-6 (IL-6) et de facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et inhibent l’infiltration des neutrophiles dans le derme. Ce double effet — kératolytique et anti-inflammatoire — explique leur efficacité sur les lésions inflammatoires de type papule ou pustule, en plus des lésions rétentionnelles, comme les comédons.

Une étude rétrospective menée en aveugle par cinq investigateurs a comparé l’efficacité de plusieurs rétinoïdes topiques dans le traitement de l’acné inflammatoire. Les chercheurs ont évalué des photos de 577 patients ayant suivi un traitement de 12 à 15 semaines avec l’un des produits suivants : tazarotène 0,1%, adapalène 0,1%, trétinoïne 0,1% microsponge, trétinoïne 0,025% en gel ou un placebo. Les résultats montrent que les quatre rétinoïdes ont entraîné une amélioration significative de l’acné inflammatoire par rapport au placebo. L’analyse globale de la réponse au traitement a confirmé une amélioration chez 36% des patients sous tazarotène, 34% sous adapalène, 31% sous trétinoïne microsponge et 28% sous trétinoïne en gel, contre 17% pour le placebo.

Aujourd'hui, en dermatologie, trois rétinoïdes topiques se distinguent : la trétinoïne, l'adapalène et le tazarotène. La trétinoïne, ou acide rétinoïque tout-trans, est disponible à des concentrations comprises entre 0,01% et 0,1%. Elle est très efficace mais est souvent jugée trop irritante pour les peaux sensibles. L'adapalène, un rétinoïde de troisième génération, est plus sélectif des récepteurs RAR-β et RAR-γ, ce qui lui confère une meilleure tolérance. Il est proposé à des concentrations comprises entre 0,1% et 0,3%. Enfin, le tazarotène, plus puissant et plus irritant, est généralement réservé aux adultes, avec des concentrations de 0,05 à 0,1%.

À noter que les rétinoïdes topiques provoquent fréquemment des irritations locales en début de traitement. Celles-ci sont généralement transitoires, le temps que la peau s'habitue à la molécule. Néanmoins, en cas de fortes irritations qui perdurent, il est préférable d'en parler à son dermatologue. Les rétinoïdes topiques sont également associés à un effet rebond, ou purge, un terme qui fait référence à l'apparition soudaine de boutons. Même s'il peut être décourageant, ce phénomène est normal et indique l'efficacité du traitement. Pour information, une purge dure en moyenne un à deux mois, tandis qu'un cycle de traitement dure généralement trois mois. Afin de maintenir les résultats obtenus avec les rétinoïdes topiques, il est souvent nécessaire de continuer à les utiliser au-delà de la période de traitement, à raison de deux à trois fois par semaine.

Même si les risques sont moins marqués qu’avec les rétinoïdes oraux, l’utilisation de rétinoïdes topiques reste contre-indiquée chez les femmes enceintes, allaitantes ou ayant un projet de grossesse.

Lorsque l’acné devient sévère, nodulaire ou qu’elle résiste aux traitements topiques, malgré une bonne observance, les rétinoïdes oraux, plus spécifiquement l’isotrétinoïne, représentent l’option la plus efficace actuellement disponible. Leur efficacité repose sur leur capacité à agir sur l’ensemble des mécanismes liés à l’acné. En plus de normaliser le renouvellement cellulaire et d'avoir une action anti-inflammatoire, l'isotrétinoïne a un effet sébostatique qu'on ne retrouve pas dans les rétinoïdes topiques. En effet, cette molécule inhibe l'activité des glandes sébacées, réduisant ainsi la production de sébum. Par ailleurs, certaines études ont montré qu'elle était capable de les atrophier, une propriété particulièrement intéressante pour prévenir la rechute de l'acné chez les peaux grasses.

L’isotrétinoïne exerce également un effet antibactérien indirect en modifiant l’environnement folliculaire. En effet, en inhibant la prolifération des sébocytes et en induisant leur dédifférenciation en kératinocytes, elle réduit significativement la production de sébum, qui constitue le principal substrat nutritif de C. acnes. Cette diminution de sébum limite la colonisation du canal pilaire par la bactérie, sans toutefois que la molécule possède une action bactéricide ou bactériostatique. De plus, contrairement aux antibiotiques oraux fréquemment utilisés dans l’acné, l’isotrétinoïne n'entraîne pas de résistance bactérienne.

Une revue systématique a analysé les données issues de 11 essais cliniques randomisés portant sur l’efficacité de l’isotrétinoïne dans le traitement de l’acné, regroupant au total 760 patients. Les participants présentaient le plus souvent une acné modérée à sévère. Dans l’ensemble des études, l’isotrétinoïne s’est montrée plus efficace que les traitements de contrôle (placebo, antibiotiques oraux ou autres), avec une réduction significative et cliniquement pertinente du nombre de lésions acnéiques. Toutefois, ce bénéfice s’accompagne d’un risque accru d’effets indésirables : leur fréquence était deux fois plus élevée dans les groupes sous isotrétinoïne (751 événements) que dans les groupes contrôle (388 événements). La majorité des effets rapportés étaient cutanés et liés à la sécheresse (xérose, chéilite), mais certains cas plus graves ont entraîné des arrêts de traitement, notamment suite à une élévation des enzymes hépatiques.

L'isotrétinoïne est prescrite à des doses comprises entre 0,5 et 1 mg/kg/jour, avec un objectif cumulatif situé autour de 120 à 150 mg/kg, atteignable après plusieurs mois de traitement. Pour limiter la purge et les effets secondaires associés à l'isotrétinoïne, il est possible de commencer par un faible dosage (0,2 mg/kg/jour) et de l'augmenter progressivement. Atteindre la dose cumulative permet de maximiser les chances de rémission à long terme. Une dose cumulée insuffisante est d’ailleurs associée à un risque accru de rechute après l'arrêt du traitement. Dans ce cas, une nouvelle cure peut être envisagée.

Si l'isotrétinoïne est aujourd'hui la solution la plus efficace pour lutter contre l'acné, elle est loin d'être exempte d'effets indésirables, comme mentionné plus haut. Le plus fréquent est la xérose, au niveau de la peau et des muqueuses : lèvres sèches, sécheresse oculaire, nasale ou cutanée sont quasiment systématiques. Des douleurs articulaires et musculaires surviennent également assez fréquemment, de même qu'une augmentation des taux de cholestérol et de transaminases, des enzymes hépatiques, c'est-à-dire présentes dans le foie. Des bilans sanguins sont ainsi prescrits tous les trois mois pour surveiller ces paramètres. Cela dit, l'un des risques les plus importants de l'isotrétinoïne est son haut potentiel tératogène : une grossesse sous isotrétinoïne expose à un risque malformatif majeur (jusqu’à 35% d'après une étude de FELDMAN), ce qui impose une contraception rigoureuse pendant toute la durée du traitement et un mois après l’arrêt, de même qu'une prise de sang mensuelle pour vérifier l'absence de grossesse.

L’isotrétinoïne est aujourd'hui la seule molécule à offrir un potentiel de guérison prolongée de l’acné.

• LEYDEN J. J. & al. Topical retinoids in inflammatory acne: A retrospective, investigator-blinded, vehicle-controlled, photographic assessment. Clinical Therapeutics (2004).

• FELDMAN S. R. & al. Does the teratogenicity of isotretinoin outweigh its benefits? Journal of Dermatological Treatment (2005).

• CHIVOT M. Retinoid Therapy for Acne - A Comparative Review. American Journal of Clinical Dermatology (2012).

• RADEMAKER M. & al. Isotretinoin: dose, duration and relapse. What does 30 years of usage tell us? Australasian Journal of Dermatology (2012).

• WEISS J. & al. Why Topical Retinoids Are Mainstay of Therapy for Acne. Dermatology and Therapy (2017).

• POTENZA C. & al. Adult Acne Versus Adolescent Acne. Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology (2018).

• FELDMAN S. R. & al. Topical Retinoids in Acne Vulgaris: A Systematic Review. American Journal of Clinical Dermatology (2019).