Rapamycine : un nouveau traitement pour retarder la ménopause ?

La ménopause marque la fin de la période de fertilité chez la femme. Elle survient lorsque les ovaires cessent progressivement de produire des œstrogènes, provoquant l’arrêt des cycles menstruels. Ce processus, qui peut sembler soudain, commence en fait des années en amont. À la naissance, les ovaires contiennent un stock d’environ un million d’ovocytes, qui chute naturellement à 600 000 ou 700 000 lorsque débute la puberté. Leur nombre diminue ensuite régulièrement à chaque cycle menstruel, jusqu'à être inférieur à 1 000 au moment de la ménopause. En effet, à chaque cycle, plusieurs follicules sont recrutés mais un seul atteint l’ovulation. Tous les autres dégénèrent, ce qui entraîne une diminution progressive de la réserve ovarienne.

La ménopause survient généralement entre 45 et 55 ans, d'après les données de l'Organisation Mondiale de la Santé.

La ménopause n'est pas toujours vécue de manière sereine. Pour certaines femmes, elle s'accompagne de troubles plus ou moins importants qui peuvent impacter la qualité de vie. Les symptômes les plus courants, telles que les bouffées de chaleur, les sueurs nocturnes, la sécheresse vaginale ou encore les troubles du sommeil, peuvent durer plusieurs années. La ménopause altère aussi significativement la peau. En effet, la chute des œstrogènes s'accompagne d'une baisse drastique de l'activité des fibroblastes, les cellules du derme produisant le collagène, l'élastine et l'acide hyaluronique, ce qui se reflète par un relâchement cutané visible et l'apparition de rides plus marquées.

Par ailleurs, une ménopause précoce, c'est-à-dire se manifestant avant 45 ans, est associée à un risque accru d'ostéoporose, se traduisant par un risque de fractures plus élevé. L'Inserm estime que l'ostéoporose est deux à trois fois plus fréquente chez les femmes ménopausées que chez les hommes du même âge. La ménopause s'accompagne aussi d'une augmentation du risque de maladies cardiovasculaires pour les femmes. Retarder cette échéance pourrait donc avoir un réel intérêt sur le plan médical.

Ralentir l'horloge biologique des ovaires... Est-ce possible ? C'est la question actuellement soulevée par la rapamycine, également connue sous le nom de sirolimus. Cette molécule, isolée pour la première fois en 1975 à partir de la bactérie filamenteuse Streptomyces hygroscopicus, a d'abord été utilisée comme immunosuppresseur après des greffes d'organes, avant d'être étudiée pour ses effets sur la longévité. Des travaux ont en effet montré que la rapamycine pouvait allonger la durée de vie des souris de 10 à 15%. Une étude de 2023 a évalué son innocuité sur 333 personnes qui en prenaient à de faibles doses, entre 1 et 15 mg par semaine. Peu d'effets secondaires ont été rapportés, incluant néanmoins un risque plus élevé d'infections bactériennes. Une amélioration des symptômes de plusieurs maladies a été notée par les patients, de l'arthrite aux troubles de l'humeur, en passant par le Covid long. Cette étude, basée sur des réponses de participants sans évaluation médicale des bénéfices et/ou effets secondaires déclarés, ne peut constituer une preuve suffisante de l'efficacité de la rapamycine ni de son absence de dangerosité. Elle encourage toutefois à mener des recherches plus poussées sur l'action de cette molécule sur la sénescence.

La rapamycine pourrait aussi permettre de préserver la fonction ovarienne.

La rapamycine agit principalement en inhibant la protéine mTOR (mechanistic target of rapamycin), une enzyme qui régule de nombreuses voies du métabolisme cellulaire. Lorsque mTOR est activée, elle favorise la prolifération et l’activité des cellules. À l’inverse, son inhibition par la rapamycine ralentit ces processus. Cela peut s'apparenter à une mise au repos des cellules, leur permettant potentiellement de durer plus longtemps. Dans les ovaires, la voie mTOR joue un rôle clé dans l’activation des follicules primordiaux, les structures contenant les ovocytes encore immatures. Normalement, au fil du temps, une partie de ces follicules s’active, mûrit puis dégénère si elle n’aboutit pas à une ovulation. C'est ce phénomène, répété chaque mois, qui accélère la déplétion du stock ovarien.

Un essai clinique en double aveugle est actuellement en cours pour évaluer les effets de la rapamycine. Le traitement consiste en une prise orale de 5 mg par semaine pendant 12 semaines, comparée à un placebo. Cinquante femmes âgées de 35 à 45 ans participent à cette étude. L'objectif affiché est de ralentir l'activation des follicules primordiaux en bloquant la voie mTOR, pour préserver la réserve d'ovocytes et retarder l'entrée en ménopause. D’après les premiers résultats de l’étude, la rapamycine ralentirait le vieillissement des ovaires de 20%. La molécule ferait en effet descendre à 15 le nombre d’ovules libérés, chaque mois, au lieu de 50.

Ces premiers résultats sont encourageants mais doivent être considérés avec prudence : l’essai clinique est toujours en cours et ne devrait s’achever qu’en septembre 2026.

Il faudra attendre les données définitives pour confirmer si la rapamycine, administrée à faible dose et sur une courte période, peut effectivement freiner l’activation des follicules primordiaux sans provoquer d’effets indésirables majeurs. Si les données finales confirment les observations préliminaires, les implications pourraient être majeures : la rapamycine pourrait contribuer à ralentir l'épuisement du stock folliculaire et, potentiellement, à prolonger la fertilité féminine.

Il est toutefois important de préciser que la rapamycine ne semble pas agir directement sur la sécrétion d’œstrogènes. Son intérêt réside surtout dans sa capacité à préserver les follicules ovariens, et donc à retarder leur activation prématurée. Or, la fertilité et la régularité du cycle menstruel dépendent non seulement de la présence de follicules, mais aussi de la production cyclique d’œstrogènes et de progestérone. Si la rapamycine permet de préserver des follicules qui restent inactifs sur le plan endocrinien, son impact sur la fertilité resterait limité. Il faudra donc attendre les conclusions finales de l’étude pour savoir si la préservation du stock folliculaire s’accompagne aussi d’un maintien de la fonction hormonale ovarienne. Sans cela, l’intérêt clinique de la rapamycine pour prolonger la fertilité ou retarder la ménopause serait à relativiser