Cosmétique : qu'est-ce que la règle des 500 Daltons ?

La peau est une véritable interface entre l’organisme et son environnement, capable de limiter l’entrée de substances potentiellement nocives tout en autorisant, dans une certaine mesure, le passage de certaines molécules. Cette fonction barrière repose principalement sur l’épiderme, et plus précisément sur sa couche la plus superficielle : la couche cornée. Cette dernière est constituée de cellules mortes, les cornéocytes, enchâssées dans un ciment lipidique composé notamment de céramides. À cet ensemble s’ajoute le film hydrolipidique de surface, qui participe à la protection chimique et microbiologique de la peau. Cette organisation particulière, souvent décrite comme une structure en “briques et mortier”, confère à la peau une faible perméabilité, essentielle pour maintenir son hydratation et empêcher l’entrée d’agents extérieurs.

Pour autant, cette barrière n’est pas totalement imperméable.

Lorsqu’un produit cosmétique est appliqué, ses composants peuvent interagir avec la surface cutanée, à condition de franchir certaines étapes. La première consiste en une dissolution dans le film hydrolipidique, qui conditionne l’adhésion de l’actif à la surface de la peau. Une fois cette étape franchie, plusieurs voies de pénétration sont possibles. La plus fréquente est la voie intercellulaire, où les molécules lipophiles diffusent entre les cellules en empruntant le réseau lipidique. La voie transcellulaire, plus directe mais plus exigeante, implique un passage à travers les cellules elles-mêmes ; elle est davantage empruntée par des molécules hydrophiles, à condition que la peau soit suffisamment hydratée pour faciliter leur diffusion. Enfin, une voie plus marginale mais intéressante est celle des annexes cutanées, notamment les follicules pilo-sébacés, qui peuvent servir de réservoir et permettre une diffusion plus profonde.

Dans ce contexte, la question de la taille des molécules devient centrale. C’est précisément sur ce point que repose ce que l’on appelle la règle des 500 Daltons, souvent citée pour expliquer la capacité d’un actif à traverser la barrière cutanée. Selon cette règle empirique, une molécule doit présenter une masse moléculaire inférieure à 500 Daltons (Da) pour pouvoir franchir la couche cornée. Au-delà de ce seuil, sa diffusion à travers la peau devient fortement limitée, voire impossible dans des conditions normales. La règle des 500 Da repose sur plusieurs constats issus de la pharmacologie et de la dermatologie, dont l'un concerne les allergènes. En effet, la grande majorité des allergènes connus présentent une masse moléculaire inférieure à 500 Da, suggérant que seules les petites molécules peuvent pénétrer suffisamment profondément pour interagir avec le système immunitaire.

Si la règle des 500 Daltons constitue un cadre théorique intéressant, elle ne doit toutefois pas être perçue comme une frontière absolue.

En pratique, la pénétration cutanée dépend de tout un ensemble de paramètres physico-chimiques et biologiques. La lipophilie d’une molécule, par exemple, joue un rôle déterminant : une molécule capable de s’intégrer dans le ciment lipidique de la couche cornée diffusera plus facilement qu’une molécule strictement hydrophile. Sa structure tridimensionnelle et sa capacité à interagir avec les lipides épidermiques influencent également son passage. À l’inverse, certaines molécules de grande taille, bien qu’incapables de traverser la barrière cutanée, peuvent néanmoins exercer des effets en surface ou agir indirectement en modulant l’environnement cutané, par exemple le microbiome.

L'efficacité d'un actif ne dépend pas uniquement de sa capacité de pénétration dans la peau.

Au-delà des caractéristiques intrinsèques des molécules, de nombreux facteurs liés à la peau elle-même modulent cette perméabilité. L’âge, par exemple, influence l’hydratation et la composition lipidique de la couche cornée, ce qui peut altérer la diffusion des actifs. Plus fragile, la peau âgée est aussi plus perméable. La zone d’application est également importante, une peau fine, comme celle des paupières, étant plus perméable qu’une peau épaisse comme celle des paumes ou des plantes. L’état de la peau conditionne aussi la perméabilité, car une peau lésée ou irritée présente une barrière altérée, ce qui augmente significativement la pénétration des substances, bonnes ou mauvaises.

Les caractéristiques du produit interviennent aussi. La forme galénique (crème, gel, lotion, sérum…) conditionne la libération de l’actif et sa capacité à interagir avec la peau. De même, la quantité appliquée, la fréquence d’utilisation ou encore la surface d’application modulent l’exposition cutanée et donc la diffusion des actifs. La pénétration résulte ainsi d’un équilibre entre la formulation, le mode d’application et l’état de la peau.

La règle des 500 Daltons constitue un repère scientifique utile, mais simplificateur.

Les formulateurs ne se limitent pas à cette contrainte et développent différentes stratégies pour optimiser la diffusion des actifs, y compris lorsque leur taille dépasse ce seuil théorique. Parmi les approches les plus utilisées figurent les techniques d’encapsulation (liposomes, nanoparticules, systèmes vectorisés), qui permettent de “véhiculer” l’actif à travers la couche cornée en améliorant sa solubilité et sa stabilité. Les microémulsions et nanoémulsions, grâce à leur très petite taille de gouttelettes, favorisent également l’interaction avec les lipides cutanés et peuvent améliorer la pénétration. Ces stratégies ne "contournent” pas la règle des 500 Daltons à proprement parler, mais elles illustrent la capacité de la formulation à moduler la biodisponibilité des actifs, en jouant sur d'autres paramètres que leur masse moléculaire.

• MEINARDI M. M. & al. The 500 Dalton rule for the skin penetration of chemical compounds and drugs. Experimental Dermatology (2000).

• SCHEPKY A. & al. Measurement of the penetration of 56 cosmetic relevant chemicals into and through human skin using a standardized protocol. Journal of Applied Toxicology (2019).

• PICARD C. & al. Skin surface physico-chemistry: Characteristics, methods of measurement, influencing factors and future developments. Advances in Colloid and Interface Science (2019).

• Thèse de Mélanie CHAPUT. Pénétration transcutanée des actifs appliqués par voie topique : Comparaison des formes cosmétiques et pharmaceutiques (2023).

• NISHIZAWA M. & al. Breaking the 500-Dalton rule of transdermal drug delivery by locally stretching skin with porous micropost array. The Electrochemical Society (2024).