Comment est produit le rétinol ?

Le rétinol tire son nom du mot "rétine", en raison du rôle qu'il joue dans la vision, notamment la vision nocturne. Pour l'anecdote, autrefois, les Égyptiens utilisaient des compresses de foie de bœuf contenant du rétinol sur les yeux des aveugles pour guérir la cécité. Cela n'a bien sûr pas été prouvé scientifiquement. Depuis le XXe siècle, le rétinol et les rétinoïdes de façon générale sont utilisés en dermatologie pour atténuer l'acné, grâce à leur action sur le renouvellement cellulaire.

Plus tard, le rétinol est devenu un incontournable cosmétique pour lutter contre les signes de l'âge. En plus de son action sur le renouvellement épidermique, il a la capacité de stimuler la production de collagène et d'élastine par les fibroblastes, contribuant ainsi à l'obtention d'une peau plus lisse, plus ferme et plus élastique. Par ailleurs, le rétinol est reconnu pour ses vertus antioxydantes, utiles pour prévenir le photovieillissement, ainsi que pour son action régulatrice sur la mélanogenèse, permettant d'atténuer l'apparence des taches brunes qui peuvent apparaître avec l'âge.

Le rétinol peut être issu d'une réaction 100% chimique ou d'une biosynthèse, détaillées ci-après.

Le rétinol peut être obtenu par synthèse chimique. Cette voie est largement utilisée dans l'industrie cosmétique et pharmaceutique car elle permet de produire des quantités importantes de rétinol avec une pureté élevée et un coût maîtrisé. À noter que le rétinol est une molécule instable qui est sensible à l’oxygène, à la lumière et à la chaleur. Sa synthèse nécessite donc des conditions particulières, notamment une atmosphère inerte (azote ou argon) et une température basse pour éviter sa dégradation. Plusieurs procédés industriels ont été décrits dans la littérature scientifique. Malgré des variantes, les méthodes de synthèse partagent une étape initiale commune : l’obtention de la β-ionone, un précurseur clé.

1. Synthèse de la β-ionone : La β-ionone (C13H20O) est un terpène cétone naturellement présent dans certaines plantes. Elle est responsable des arômes floraux de violette dans les vins et constitue le point de départ chimique le plus courant pour synthétiser le rétinol. Industriellement, elle est obtenue par condensation de l’acétone avec l’isobutène, suivie d’étapes de cyclisation et d’oxydation.

2. Transformation de la β-ionone en rétinol : La β-ionone doit ensuite être transformée pour allonger sa chaîne carbonée et introduire le système polyénique, c'est-à-dire l'alternance de doubles liaisons, caractéristique du rétinol. Il existe pour cela trois grandes méthodes : la réaction de Grignard, la réaction de Julia ou la réaction de Wittig.

   • La réaction de Grignard : La β-ionone est mise en réaction avec un halogénure de propargyle, par exemple un bromure, en présence de zinc ou d’un amalgame magnésium/mercure. Cette étape génère un intermédiaire alcyne via une réaction de Grignard, généralement protégée par un acétal pour éviter des réactions parasites. L’alcyne est ensuite réduit par hydrogénation catalytique à l'aide de palladium sur charbon ou de nickel de Raney, formant une chaîne carbonée saturée.

   • La réaction de Julia : Ce procédé repose sur l’alkylation d’un sulfone, permettant d’obtenir des doubles liaisons dans une configuration souhaitée. La stéréosélectivité est ici un paramètre critique, car le rétinol possède 16 stéréoisomères théoriques et seule une configuration est biologiquement active.

   • La réaction de Wittig : Cette voie fait intervenir un ylure de phosphore, permettant de former une liaison carbone-carbone entre la β-ionone et un fragment polyénique. Cette réaction est réputée pour sa capacité à former des doubles liaisons de manière relativement contrôlée.

Le rétinol peut également être obtenu par conversion enzymatique du β-carotène, un précurseur naturel d’origine végétale également connu sous le nom de provitamine A. Le β-carotène est un caroténoïde, c’est-à-dire un pigment liposoluble synthétisé par les plantes, les algues et certains champignons. Il est notamment responsable de la couleur orange des carottes, des patates douces ou encore du potiron. Sa formule chimique est C40H56 et il se compose d’une longue chaîne carbonée formée de huit unités isopréniques. Cette structure linéaire comprend onze doubles liaisons conjuguées, ce qui permet au β-carotène d’absorber la lumière dans le bleu-indigo (≈ 450 nm) et donc d’apparaître orange à l’œil nu. Cette molécule peut être convertie en rétinol dans l'organisme, via les réactions suivantes :

1. Oxydation enzymatique du β-carotène en époxyde : Une première enzyme, la β-carotène-15,15'-monooxygénase (BCMO1), catalyse une réaction d’oxydation ciblant la double liaison centrale de la molécule. Cette étape introduit un atome d’oxygène sous forme de fonction époxyde (cycle à trois atomes incluant un oxygène ponté), préparant la molécule à une coupure symétrique.

2. Hydrolyse de l’époxyde : L’eau (H2O) intervient pour rompre l’époxyde et introduire deux groupes hydroxyles (-OH) au centre de la chaîne, formant un diol instable. Cette étape rend la molécule plus polaire, facilitant les réactions suivantes.

3. Clivage oxydatif : Sous l'action du NADH, la forme réduite de la coenzyme nicotinamide adénine dinucléotide, dérivée de la vitamine B3, les groupes hydroxyles sont oxydés en aldéhydes. Le β-carotène est alors clivé en deux molécules de rétinal (C20H28O). Ce composé, appartenant lui aussi à la famille des rétinoïdes, est d'ailleurs retrouvé dans plusieurs produits cosmétiques et est souvent considéré comme plus puissant que le rétinol.

4. Réduction du rétinal en rétinol : Enfin, une seconde enzyme, la rétinal-réductase, transforme le rétinal en rétinol (C20H30O) grâce à une réaction de réduction qui ajoute deux atomes d’hydrogène. Le rétinol peut ensuite être estérifié et stocké dans les cellules, ou oxydé en acide rétinoïque, sa forme biologiquement active au niveau de la peau.

• BOERMAN M. & al. Physiological occurrence, biosynthesis and metabolism of retinoic acid: evidence for roles of Cellular Retinol-Binding Protein (CRBP) and Cellular Retinoic Acid-Binding Protein (CRABP) in the pathway of retinoic acid homeostasis. Biomedicine & Pharmacotherapy (1991).

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• ZASADA M. & al. Retinoids: active molecules influencing skin structure formation in cosmetic and dermatological treatments. Advances in Dermatology and Allergology (2019).